其中，胡安·庞塞·德莱昂征服波多黎各，而迪亚哥·贝拉斯克斯·德奎利亚尔则夺得古巴。1512年，巴斯科·努涅斯·德巴尔沃亚在巴拿马达连建立首个美洲大陆殖民地。

1513年，巴尔沃亚横越巴拿马地峡，展开欧洲首次从新大陆航行到太平洋的探险行动。他宣称大西洋和所有毗连的土地为西班牙王室所有，甚具历史意义。

在商业方面，卡斯蒂利亚王国的早期表现不好。其殖民扩张，的确刺激西班牙的贸易和工业，并且让一些大城市发展。

但直到1546年，当墨西哥萨卡特卡斯和上秘鲁（今玻利维亚）波托西的大银矿开业，卡斯蒂利亚及其王室才能从航运得到大量白银，以之为不断增加的主要收入。

但最终，这些进口使其他工业的投资萎缩，令西班牙在16世纪后期经历通货膨胀。而犹太人和摩里斯科人，被强迫皈依基督教的摩尔人被驱逐，更令商业和手艺行业流失人才，使情况更坏。大量白银流入，使西班牙过度依赖外来的原料和制成品。

富人喜欢将其财富用来买公债（juros）。公债由这些进口白银支持，而非制造业的生产和农业之改进。公债使西班牙贵族阶级一直认为劳动工作是可耻的，而这时其他西欧国家正逐渐摒弃这种偏见。

在低地国家、法国、英格兰及其他欧洲地区，金银之流通促成经济及社会变革，在西班牙却不然。萨拉曼卡学派和规划者（Arbitrista）对通货膨胀问题提出建议，但他们未能左右哈布斯堡政府的政策。

1516年斐迪南驾崩后，胡安娜继位为阿拉贡女王，胡安娜的长子、出身哈布斯堡家族的卡尔以与她共治的名义继位为两国国王卡洛斯一世，但胡安娜仍然被关在修道院里。

卡洛斯一世的登基为西班牙哈布斯堡王朝的开始。尽管这时的西班牙还是一个分散的国家，但领土巩固的过程已经完成，统一于唯一君主之下。

1519年卡洛斯被选为神圣罗马帝国皇帝，称卡尔五世，遂为多国共主。

这也开启了西班牙的黄金年代，西班牙号称第一代日不落帝国（1521年－1643年）。

16及17世纪在欧洲被称为西班牙黄金时代（Siglo de oro）。在16世纪，西班牙就从新西班牙得到了相等于1万5千亿美元（1990年的物价）的黄金及白银。

当时其版图之广，使之被誉为“日不落帝国”。这个黄金时代中运转不灵的帝国，其权力重心并非远在内陆的马德里，而是塞维利亚。

哈布斯堡的政治目标有很多，其中比较重要的有四条。

第一，获取美洲（金、银、蔗糖）和亚洲的产物（瓷器、香料、丝绸）。

第二，削弱法国的势力，并阻止其东进。

第三，维持天主教哈布斯堡王朝在德意志的霸权，以助天主教会抵抗宗教改革。

第四，抵抗穆斯林对欧洲的威胁，尤其针对奥斯曼帝国。